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          清華大學課題組在中心體調控大腦皮層發育機制研究中取得重要進展

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            3月25日,清華大學生命科學學院、IDG-麥戈文腦科學研究院時松海教授和結構生物學高精尖創新中心史航研究員課題組在《自然》(Nature)雜志在線發表瞭題為“中心體的錨定調控神經前體細胞特性和大腦皮層的形成”(Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation)的研究論文,首次揭示瞭中心體調控哺乳動物大腦皮層神經前體細胞機械特性和分裂能力,進而影響大腦皮層的大小和折疊的嶄新機制。

            放射狀膠質細胞是大腦發育最為關鍵的一種神經前體細胞,分裂產生大腦皮層幾乎所有的神經元和膠質細胞。所有動物細胞都有中心體,通常位於細胞核附近的細胞質中。然而中心體在放射狀膠質細胞內的定位十分獨特,位於遠離細胞核的頂端細胞膜上,即腦室腔的表面上。這種獨特的亞細胞特征已被發現數十年,但其成因及功能一直令人困惑。

          圖1. 中心體的頂端膜錨定調控神經前體細胞機械特性和大腦皮層的大小及折疊

            時松海教授和史航研究員課題組采用基於透射電鏡成像的連續超薄切片技術,首次觀察到瞭放射狀膠質細胞內的中心體是通過附著在母體中心粒上的遠端附屬物(distal appendages)錨定在頂端細胞膜上的(圖1)。為瞭探索其分子調控機制和生理功能,研究人員在大腦皮層放射狀膠質細胞內特異性地去除瞭遠端附屬物的重要構成蛋白CEP83,使得遠端附屬物無法形成,從而阻止中心體與細胞膜的連接。結果發現,去除CEP83蛋白後,母體中心粒上不再形成遠端附屬物,中心體和頂端膜發生瞭微小的錯位,不再錨定在頂端膜上。進一步研究表明,中心體這一不足1微米的位移,不是通過影響初級纖毛的形成,而是破壞瞭頂端膜上特有的環狀微管結構,導致頂端膜被拉伸、變硬。這一物理特性的改變引起瞭放射狀膠質細胞內機械敏感信號通路相關的YAP蛋白(Yes-associated protein)的過度激活,從而導致瞭放射狀膠質細胞前期的過度擴增以及之後中間前體細胞的增多,最終使得大腦皮層神經細胞顯著增加,體積擴大,並引發異常折疊。

            該研究解決瞭長期以來關於放射狀膠質細胞內中心體特殊定位原因和作用的謎題,為研究神經前體細胞行為和皮層發育調控提供瞭全新的角度。另外,中心體相關的許多突變都和小頭癥(microcephaly)緊密相關,然而該研究首次揭示瞭中心體蛋白突變導致大頭癥的機制。更重要的是,人類CEP83雙等位基因突變會導致腦室體積增大,智力障礙和小兒腎消耗癥,該研究為揭示人皮層形態和智力異常提供瞭重要線索。

            康奈爾大學醫學院Wei Shao與清華大學生命科學學院的博士生楊嘉俊為本文共同第一作者。北京大學生命學院博士生賀明、清華大學生命學院博士生於翔宇、康奈爾大學醫學院Zhaohui Yang、紀念斯隆凱特琳癌癥研究中心Alexandra L. Joyner、Kathryn V. Anderson、Meng-Fu Bryan Tsou、紐約大學醫學院Choong Heon Lee、Jiangyang Zhang參與本文研究。清華大學時松海教授和史航研究員為本文共同通訊作者。本研究得到清華-北大生命聯合中心、北京市結構生物學高精尖創新中心和生物結構前沿研究中心、北京市卓越青年科學傢、美國國立衛生研究院、霍華德·休斯醫學研究所等項目的支持。